Po wybuchu II wojny światowej na obszarach zajętych przez Niemcy stopniowo wprowadzono restrykcyjne ustawodawstwo rasistowskie. Na Żydów nałożono obowiązek pracy przymusowej. Zakazano uboju rytualnego i zamknięto synagogi. Od grudnia 1939r. Żydzi w Generalnym Gubernatorstwie zmuszeni byli do noszenia na prawym przedramieniu opaski z gwiazdą Dawida. Wkrótce zabroniono im korzystania z wielu instytucji publicznych, takich jak biblioteki czy kolej, a nawet parki. Wprowadzono ograniczenia dotyczące pracy zawodowej, m.in. dla lekarzy i adwokatów. Rozpoczęto też proces wysiedlania Żydów z ziem włączonych do Rzeszy i do Generalnego Gubernatorstwa.
Już jesienią 1939r. Niemcy zaczęli tworzyć dla ludności żydowskiej zamknięte getta, nazywane oficjalnie żydowskimi dzielnicami mieszkaniowymi. W sumie na ziemiach polskich istniało w okresie wojny około 600 gett.
Do wiosny 1941r. Żydzi mogli mieszkać na całym obszarze Zamościa. W kwietniu 1941r. na murach pojawiły się ogłoszenia władz niemieckich nakazujące wszystkim Żydom przenieść się do 1 maja na Nową Osadę. Od tego dnia do 16 października 1942r. funkcjonowało tutaj getto. Nie było ogrodzone, nie miało też ściśle określonych granic. Umowną granica między „dzielnicą żydowską”, a miastem były tory kolejowe biegnące równolegle do ulicy Orlicz Dreszera. Nie wysiedlono też z terenu Nowego Miasta ludności polskiej. Polacy mieszkali tutaj do 1 września 1942r., kiedy teren getta ograniczono do ulic Lwowskiej, Gminnej, Zagłoby i Młyńskiej.
Na terenie „dzielnicy żydowskiej” w budynku nowomiejskiej synagogi miała swoją siedzibę Rada Żydowska (Judenrat) z Mieczysławem Garfinklem na czele. Funkcjonowały tutaj szpital epidemiczny i dom starców przy ulicy Listopadowej, łaźnia przy ulicy Styczniowej, a także ochronka dla dzieci i żydowska kuchnia ludowa finansowana przez Żydowski Komitet Pomocy. Więźniami getta byli nie tylko zamojscy Żydzi. Przebywali w nim także wysiedleńcy z Włocławka, Koła, Kalisza, Częstochowy, Krasnobrodu, Janowa, Biłgoraja i Frampola. Na przełomie kwietnia i maja 1942r. przywieziono dwa transporty czeskich i Żydów z Terezina i jeden transport niemieckich Żydów z Dortmundu.
Po rozpoczęciu Akcji Reinhardt wiosną w 1942r. rozpoczęła się zagłada zamojskich Żydów. W kwietniu, maju, sierpniu i wrześniu w północno-zachodniej części Nowego Rynku przed siedzibą Judenratu gromadzono Żydów przeznaczonych do wysiedlenia. Stamtąd pędzono ich ulicą Lwowską na rampę kolejową przy ulicy Peowiaków, skąd odjeżdżały transporty do obozów zagłady w Bełżcu i Sobiborze. Ostateczna Zagłada getta nastąpiła 16 października 1942r. Tego dnia 4 tysiące więźniów zamojskiego getta przeszło w „marszu śmierci” do oddalonego o 20 kilometrów od Zamościa getta tranzytowego w Izbicy. Stamtąd 19 października i 2 listopada wywieziono ich do obozów Zagłady w Bełżcu i Sobiborze.